Το Κράτος της Ηπείρου, γνωστό και ως Δεσποτάτο της Ηπείρου, ήταν ένα από τα Κράτη, τα οποία προέκυψαν από την κατάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, μετά την Δ’ Σταυροφορία, το 1204. Με την Αυτοκρατορία της Νίκαιας και την Αυτοκρατορία της Τραπεζούντας, θεωρείται ως νόμιμη συνέχεια της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας.

Ιδρυτής του Κράτους της Ηπείρου και πρώτος Δεσπότης της (1205 - 1215) ο Μιχαήλ Α΄ Κομνηνός Δούκας ή Μιχαήλ Α΄ Άγγελος. Αναφέρεται ως ο δεύτερος Νώε, ο οποίος έσωζε το κόσμο από τον «κατακλυσμό» των Φράγκων και τα Ιωάννινα χαρακτηρίζονται ως «σώτειρα κιβωτός». Το κενό εξουσίας που είχε δημιουργηθεί με τη Συνθήκη Διανομής (Partitio Romaniae) των βυζαντινών εδαφών καλύφθηκε από τον Μιχαήλ Α’ Άγγελο, ο οποίος κατέλαβε μια μεγάλη έκταση από τον ποταμό Γενούσο, νοτίως του Δυρραχίου (στη σημερινή Αλβανία), ως τη Ναύπακτο. Η Βενετία αναγνώρισε και νομιμοποίησε την εξουσία του Μιχαήλ, με τη Συνθήκη της 20 Ιουνίου 1210. Ωστόσο δύο χρόνια αργότερα ο Μιχαήλ εξεδίωξε τους Βενετούς από το Δυρράχιο και την Κέρκυρα και οργάνωσε τις κτήσεις του ως ανεξάρτητη ηγεμονία. Η Ήπειρος ήταν η περιοχή που παρέμεινε ανεξάρτητη για μεγάλο χρονικό διάστημα, ακόμη και μετά την ανακατάληψη της Κωνσταντινούπολης το 1261, που καταλύθηκε η Λατινική αυτοκρατορία.

Επί του Δεσποτάτου της Ηπείρου η πόλη των Ιωαννίνων «μεμέστωται οικητώρων, ακμάζει δε πλούτω και πάσιν άλλοις εναβρύνεται». «…μετά γαρ την άλωσιν της Μεγαλοπόλεως…. », πρόσφυγες της κατέφυγαν στο Κράτος της Ηπείρου. Η Ήπειρος έγινε η νέα πατρίδα Ελλήνων προσφύγων, από την Κωνσταντινούπολη. Οι Βυζαντινές οικογένειες από την Κωνσταντινούπολη εγκαθίστανται στο Κάστρο των Ιωαννίνων και ιδρύουν μια νέα τάξη εποίκων των «Καστρηνών Ιωαννινιωτών». Πρόκειται για μια αριστοκρατία πολυκλαδών και ισχυρών Βυζαντινών οικογενειών οι οποίοι μετέτρεψαν το αρχικό πολίδιο των Ιωαννίνων σε ανερχόμενη πόλη με οικονομικές και πνευματικές δυνατότητες. Ο Μιχαήλ Δούκας εξασφάλισε την ασφαλή διαμονή των, εκ Κωνσταντινουπόλεως, οικογενειών, εντός του Κάστρου, με την παραχώρηση ικανής μερίδας γαιοκτησιών. Ο αδελφός και διάδοχός του, Θεόδωρος Δούκας (c. 1180 - 1253), εστεμμένος Ηγεμόνας της Ηπείρου και Αυτοκράτορας της Θεσσαλονίκης (1224 – 1230), διασφάλισε με Βασιλικό Ορισμό, το 1227, τα δικαιώματά τους , παρά τις αντιδράσεις των γηγενών καστρηνών. Στους άρχοντες των Ιωαννίνων κατατάσσονταν οι μεγάλοι κτηματίες, οι οποίοι συμμετείχαν ενεργά στη διοίκηση της πόλης. Ανάμεσά τους οι Στρατηγόπουλοι, οι Φιλανθρωπηνοί, οι Αψαράδες, οι Μελισσηνοί, κ.α.

Το 1318 το Κράτος της Ηπείρου ενσωματώνεται στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία και με τα Χρυσόβουλλα του Αυτοκράτορα Ανδρόνικου Β' Παλαιολόγου, το 1319 και 1321, παραχωρούνται προνόμια στους κατοίκους των Ιωαννίνων. Λίγα χρόνια αργότερα, το 1330, ο Κόμης Παλατινός Κεφαλληνίας και Ζακύνθου (1323 – 1325) Ιωάννης Ορσίνι [ Giovanni II Orsini ], χρίζεται Δεσπότης Ηπείρου, ως Ιωάννης Κομνηνός Δούκας (1323 – 1335). Η Ήπειρος κατακτάται από τους Σέρβους, το 1348 και τα Ιωάννινα διοικούνται από τον Σέρβο ηγεμόνα Θωμά Β΄ Πρελούμπο ή Πρελούμποβιτς ή Θωμά Β΄ Κομνηνό Πρελούμπο Παλαιολόγο, με σύζυγό του την Μαρία Αγγελλίνα Δούκαινα Παλαιολογίνα, έως το 1384.

Κατά το 1380 καταγράφεται η πρώτη Οθωμανική εμπειρία της πόλης των Ιωαννίνων με τις πρώτες Οθωμανικές εισβολές. Οι Οθωμανοί επιχειρούν στην περιοχή, ως σύμμαχοι του Πρελιούμποβιτς. Το 1385-1411 ο Ιζάου ή Ησαύ Μπουοντελμόντι [Esau de' Buondelmonti] , με καταγωγή από τη Φλωρεντία, αναλαμβάνει "Δεσπότης" των Ιωαννίνων και το 1411-1429 τον διαδέχεται ο Κάρολος Α' Τόκκος [Carlo I Tocco], Κόμης Παλατινός Κεφαλληνίας, Ζακύνθου (c. 1376-1429) και Δούκας Λευκάδας, ως «Δεσπότης» Ηπείρου (1411-1429) και Βαρώνος της Βοστίτσας.

Οι Ιωαννίτες Καστρηνοί λαμβάνουν προτρεπτική/προειδοποιητική επιστολή για υποταγή τους από τον Μουράτ Β’ [(Murad II, 1404 - 3 Φεβρουαρίου 1451) مراد ], Σουλτάνο της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας (1421-1444 και 1446-1451). Η επιστολή (Amânnâme), γραμμένη στα Ελληνικά απαντάται σε δύο μεταγραφές, στον Κώδικα Μετεώρων και στο Χρονικό της Ηπείρου.

Παρατίθεται η δεύτερη μεταγραφή:

«Μουράτ, Βασιλεύς Ανατολής και Δύσεως, προς τους Ιωαννίτας. Εβεβαιώθητε ακριβώς από τας νίκας και εμού και των προγόνων μου, ότι ο Θεός δεν έβαλε εις το βασίλειόν μου σύνορα και με την βοήθειάν του υπέταξα όλην την Ανατολήν και αυτήν σχεδόν την Δύσιν, ότι έξω από τα βουνά σας όλοι με επροσκύνησαν. Σας παρακινώ, λοιπόν, πριν δοκιμάσητε τα ολέθρια του πολέμου τέλη, πριν ιδήτε το αίμα πολλών αναιτίων χυνόμενον αδίκως, να με παραχωρήσητε την πόλιν σας, αν θέλητε να αποφύγετε τον αφανισμόν αυτής και όσα άλλα απειθείς και σκληροτράχηλοι έπαθαν, κατακοπέντες από το σπαθί μου ή πωληθέντες από τους στρατιώτας μου αιχμάλωτοι εις Ανατολήν και Δύσιν.Σας υπόσχομαι, αν με προσκυνήσετε, πίστεις ενόρκους, εγώ μεν να μη σας εγβάλω ποτέ από το κάστρο σας, εσείς δε να μη φανήτε επίβουλοι και απειθείς της βασιλείας μου. Προσέξατε μήπως αποβάλλοντες το ζήτημά μου δεν έχετε πλέον ουδέ καιρόν να μετανοήσητε».

Παρόμοια επιστολή αποστέλλεται ταυτόχρονα και από τον Σινάν Πασά [Sinan Pasha, Beylerbeyi της Ρούμελης, Μέγας Βεζίρης, Στρατηγός και Αντιπρόσωπος του Σουλτάνου Μουράτ Β’] στο Μητροπολίτη των Ιωαννίνων (το όνομά του παραμένει προς το παρόν άγνωστο ) και τους προύχοντες της πόλης.

Η επιστολή του Σινάν Πασά, γνωστή ως Ορισμός, είναι ένα έγγραφο , το οποίο αφορά στην παράδοση των Ιωαννίνων και τα ειδικά προνόμια που ορίστηκαν για τους κατοίκους της πόλης, με την οθωμανική υποτέλεια, στις 09 Οκτωβρίου 1430. Σώζεται σε δύο κώδικες: Σιναϊτικός Κώδικας, Gr 1208, φ.193v, του 15ου αι. και Κώδικας Αγ. Πετρούπολης CCLVI, φ. 23-24, του 16ου αι.

«Ορισμός όνπερ έστειλε ο Σινάν Πασάς ο του Σουλτάνου Μουράτ Β’ βεζύρης εις τα Ιωάννινα.Της κεφαλής των κεφαλάδων και αυθέντου πάσης Δύσεως, του Σινάν πασιά ορισμός και χαιρετισμός εις τον Πανιερώτατον Μητροπολίτην Ιωαννίνων και εις τους εντιμοτάτους άρχοντες, τον τε καπετάνον Στρατηγόπουλον και τον υιόν του καπετάνου τον κυρ Παύλον και εις τον πρωτοστράτορα τον Μπουήσαβον και εις τον Πρωτοσικριτή τον Στανίτζη και εις τους λοιπούς άρχοντες των Ιωαννίνων, μικρούς τε και μεγάλους. Να ηξεύρετε ότι μας έστειλεν ο μέγας αυθέντης να παραλάβωμεν του Δούκα τον τόπον τον κάστρη του. Και ωρισέν μας γουν ούτως: ότι όποιον κάστρον και χώρα προσκυνήση με το καλόν, να μηδέν έχει κανένα φόβον, ούτε κακόν, ούτε κουρσεμόν αλλ’ ούτε κανένα χαλασμόν. Και οποίου κάστρου και χώρα δεν προσκυνήσουσιν, ώρισεν να τα καταλύσω και να τα χαλάσω εκ θεμελίων, ώσπερ εποίησα και την Θεσσαλονίκην. Διά τούτο γράφω και λέγω σας ότι να προσκυνήσετε με το καλόν και μηδέν πλανηθήτε και ακούσετε των Φράγκων τα λόγια ότι τίποτε δεν σας θέλουν ωφελήσει, πλην θέλουν σας χαλάσει, καθώς εχάλασαν και τους Θεσσαλονικαίους. Και ένεκεν τούτου ομνύω σας εις τον Θεόν του Ουρανού και της γης και τον προφήτην Μωάμεθ και τις τα επτά μουσάφια (Mushaf) και εις τους εκατόν εικοσιτέσσερες χιλιάδες προφήτας του Θεού και εις την ψυχήν μου και εις την κεφαλήν μου και εις το σπαθί μου οπού ζώνομαι, ότι να μην έχετε κανένα φόβον, μήτε αιχμαλωτισμόν, μήτε πιασμόν παιδίων, μήτε εκκλησίας να χαλάσωμεν, μήτε μισγάδι (=παιδομάζωμα) να ποιήσωμεν, αλλά οι εκκλησίες σας να σημαίνουν καθώς έχουν συνήθειαν. Ο Μητροπολίτης να έχει την κρίσιν την ρωμαϊκήν και όλα του τα εκκλησιαστικά δικαιώματα. Οι άρχοντες όσοι έχουν τιμάρια, πάλιν να τα έχουν. Τα γονικά τους, τα υποστατικά τους και τα πράγματά τους όλα να τα έχουν, χωρίς τινος λόγου, και άλλα είτι (=οποιαδήποτε) ζητήματα θέλετε ζητήσει να σας τα δώσωμεν. Ειδέ και σταθήτε πεισματικά και δεν προσκυνήσετε με το καλόν, να ηξεύρετε ότι, ώσπερ εδιαγουμίσαμεν την Θεσσαλονίκην, και εχαλάσαμεν, τας εκκλησίας και ερημώσαμεν και αφανίσαμεν τα πάντα, ούτω θέλομεν χαλάσει και εσάς και τα πράγματά σας και το κρίμα να το γυρεύση ο Θεός από σας».

Αντιλαμβανόμενοι τους τεράστιους ρυθμούς ανάπτυξης και επέκτασης του Οθωμανικού κράτους, μετά και την κατάληψη της Θεσσαλονίκης, στις 29 Μαρτίου του 1430 και γνωρίζοντας την εκούσια υποταγή 500 περίπου οικογενειών του Ζαγορίου , αποφασίζουν να παραδοθούν συναινετικά, με μόνο όρο να παραδώσουν το κλειδί της πόλης στον ίδιο τον Μουράτ Β’ ώστε να συμφωνηθούν και να εξασφαλιστούν τα υποσχεθέντα προνόμια. Για το λόγο αυτό στάλθηκε ειδική αποστολή Πρεσβευτών που αποτελούνταν από τους άρχοντες του Κάστρου. Τα Γιάννενα, παρότι δεν ήταν η πρώτη, είναι η μόνη πόλη που κατακτήθηκε κατόπιν συμφωνίας για την οποία διαθέτουμε το οθωμανικό έγγραφο και τα άρθρα του. Έτσι, στις 9 Οκτωβρίου 1430, η διπλωματική αντιπροσωπεία των Ιωαννίνων, παρέδωσε τα κλειδιά της πόλης στο Σουλτάνο Μουράτ Β’. Ανάμεσά τους αναφέρονται ο Στρατηγόπουλος και ο γιός του Παύλος, Βουΐσαβος ο Πρωτομαΐστωρ, Στανίτζης ο Πρωτασηκρίτης, Λελυπαράς, Σερμπάνος, Γλυκύς, Παπούλης κ.α.

Η συνάντηση παράδοσης των Ιωαννίνων πραγματοποιήθηκε έξω από τη Θεσσαλονίκη, στη σημερινή θέση Κλειδί. Σε αντάλλαγμα δόθηκε σχετικό φιρμάνι από τον Σουλτάνο Μουράτ Β’ και υπεγράφει το Ηatt-ı şerîf ( ιερό διάταγμα), με το οποίο διασφαλίζονταν τα προνόμια αυτοδιοίκησης των Ιωαννιτών, θρησκευτικά και πολιτικά.

Ο 16ος αιώνας χαρακτηρίζεται από δημογραφική ανάπτυξη, χωρίς μουσουλμανικούς εποικισμούς. Ο πληθυσμός της πόλης έφθανε στους 7000 κατοίκους. Οι Ιωαννίτες χριστιανοί διατήρησαν την εντός των τειχών κατοίκηση και τα προνόμιά τους.

Οι μουσουλμάνοι κατοικούσαν εκτός του κάστρου και αποτελούσαν το 10% του πληθυσμού. Παρά το μικρό αυτό ποσοστό, τα Οθωμανικά Γιάννενα αναπτύχθηκαν εκτός κάστρου. Η πόλη άρχισε να αλλάζει όψη, το εμπορικό και πολιτιστικό κέντρο των Ιωαννίνων μετακινήθηκε εκτός κάστρου. Αρχίζει να δημιουργείται έτσι μια νέα πόλη extra muros, με την έντονη συμμετοχή και του Χριστιανικού στοιχείου.

Η Συνοικία «Σαράι», απέναντι από τη δυτική πύλη του Κάστρου, με το Διοικητήριο, το Μπαϊρακλί τζαμί, τρία μετζίτια (μουσουλμανικά τεμένη χωρίς μιναρέ) και ένα χαμάμ (λουτρό), φιλοξενεί το νέο εμπορικό, θρησκευτικό και πολιτικό κέντρο της περιόδου.

Η αποτυχημένη εξέγερση του Διονυσίου Φιλοσόφου ή Σκυλοσόφου, Επισκόπου Λαρίσης, κατά των Οθωμανών, το 1611, είχε ως συνέπεια την απώλεια των προνομίων των Ιωαννινιωτών. Οι Χριστιανοί Γιαννιώτες διώχνονται σταδιακά από το Κάστρο και χάνουν τα προνόμια, τα οποία είχαν διασφαλίσει με το Ηatt-ı şerîf.

Αρκετοί Καστρινοί χάνουν τις περιουσίες τους, ενώ άλλοι εξισλαμίζονται προκειμένου να διατηρήσουν τα τιμάριά τους ή τμήμα των περιουσιών τους.

Μεταξύ του 1613-1618, οι Οθωμανοί εκδιώκουν όλους τους Χριστιανούς Γιαννιώτες από το Κάστρο και κατεδαφίζουν τους περισσότερους ναούς και Ιερές Μονές, του οχυρωμένου οικισμού. Εντός του Κάστρου κατοικούν πλέον μόνον Μουσουλμάνοι και Εβραίοι. Το 1622 μαρτυρείται και το πρώτο παιδομάζωμα.

Το 1635, με το διάταγμα του Μουράτ Δ’ , και με πρόφαση τη συμπεριφορά των Ηπειρωτών Χριστιανών Σπαχήδων στη μάχη κατά των Περσών, αφαιρέθηκε από τους τιμαριούχους του Κάστρου και της ευρύτερης περιοχής, το προ δύο αιώνων καθιερωμένο προνόμιο και εξαναγκάστηκαν σε εκτεταμένους εξισλαμισμούς προκειμένου να διατηρήσουν τις περιουσίες τους.